為何基因改造人類很母湯？實驗設計還不如研究生——賀建奎基因編輯嬰兒事件（上）

後世的科學史家回顧公元 2018 年時，一定不會忽視 11 月底這件事：
「中國科學家賀建奎創造的基因改造人誕生」。

賀建奎是用 youtube 影片公佈結果，這種方式也值得記上一筆啊。圖／取自 超訊

賀建奎的作為公諸於世以後，震撼世界，從中國國內到國外，全世界的同行都在痛罵；為什麼呢？在此之前的爭議性研究，修改人類胚胎的 DNA 就已經夠令人非議的了；但賀建奎卻直接讓基因改造後的胚胎在母體受孕，懷胎後產下 2 位嬰兒。依據目前技術，辦到這件事的難度不大，卻由於各種自律與明文規範而受到阻止。

基改嬰兒誕生的情形，全世界一開始都不是很清楚，消息像擠牙膏般一點一滴流出，直至 2 個多月後的現在仍有不少疑問。不過隨著愈來愈多內情問世，大眾的創意都被賀建奎激發，從痛罵升級為花式痛罵；但同行們到底在罵什麼，賀建奎真的那麼罪大惡極嗎？

若你也有在關注，那你可能看過持續追蹤事件進展的博士生 北歐心科學，他對此事的觀點更是淺顯直白：「賀建奎的品格及科學能力都低下，是沽名釣譽的垃圾」。就讓我們來一起看看賀建奎到底做了什麼事吧。

讓基因被修改的生殖細胞受孕，母湯！

賀建奎改造人類的 DNA，為什麼讓科學家如此崩潰呢？因為他改造了生殖細胞的基因！

人體的細胞可以區分為體細胞 (somatic cell) 與生殖細胞 (germ cell) 兩種，「體細胞」像是血球、皮膚、腸道，即使基因改變也不會遺傳給後代，影響有限；「生殖細胞」則是卵、精，上頭的遺傳物質一旦改變就會遺傳給後代，加入人類族群的基因庫。

目前改變人類體細胞的 DNA 在研究上可以接受，臨床上更是某些病人的一線生機；但生殖細胞就有爭議了，若是讓改造後的生殖細胞受孕，繁衍成為人類，則是萬萬不可。胚胎的基因一旦被人為改變，此人不但將一輩子都帶著此遺傳變異，且這個人為的遺傳變異也將有機會代代傳承，造成長期的影響¹。

賀建奎在香港公佈改造人的基因定序結果，令人震驚的歷史時刻。圖／取自 北歐心科學

大部分同行都認為賀建奎的人類實驗相當拙劣，簡直是把真人當老鼠在玩，毫無責任感。然而，更要緊的並不是賀建奎的操作粗糙或精巧，而是像這篇文章標題所表述的：「不是會不會，而是該不該？ (ask whether, not how)」，這件事情的關鍵在於，目前不論用任何方式製造基因被改造（或編輯）的小孩，都是不能接受的²。

• 延伸閱讀：中國基因改造人，為什麼科學家應該堅決反對？

移除人體正常需求的免疫基因，就能免疫愛滋？

就算實驗做的再好，現階段創造基改嬰兒也是大錯特錯，何況賀建奎的實驗做的令人搖頭，想幫他找藉口都很難。他一系列實驗用簡單一句話就能說明：「毫無演化常識之下，對自然的拙劣模仿」。

賀建奎宣稱，之所以對人基因改造，目的是創造不會感染愛滋病的人。造成愛滋病的病原是人類免疫缺乏病毒（全名 human immunodeficiency virus，簡稱 HIV，本文之後直接稱作愛滋病毒），他認為：病毒要透過 CCR5 基因製造的蛋白質感染細胞，那麼就把這個基因直接消滅掉，不就不會感染愛滋病了嗎？他甚至稱其為「愛滋疫苗」。

好像很有道理……等等！這根本是以直線反推式的模式在思考。

 CCR5 其實還是人體正常需求的免疫基因，把一個完全健康的人，移除其中一個正常的基因，只為了預防未來可能會遇到的疾病？而且，還不見得真的能夠預防，這邏輯就像：為了避免腦殘，讓我們先把腦袋拔掉吧一樣。

正常的 CCR5 蛋白質是個穿膜的結構。更多資訊可以參考《基因編輯嬰兒 — 所以 CCR5 到底長怎樣？》

抵抗愛滋病的天然基因變異－CCR5-Δ32

CCR5 基因的蛋白質產物是細胞膜上的受器，有 352 個氨基酸，但有少部分的人沒這麼完整。過去研究發現，某些歐洲族群中有 10% 的人配備一個小眾的遺傳變異，稱作「CCR5-Δ32」（唸作 CCR5 delta 32），所以機率上該族群中有 1% 的人，2 個對偶基因都是 CCR5-Δ32，而這類型的人天生不容易感染愛滋病毒³。

CCR5 基因如果出現 Δ32 變異，就會少掉中間 32 個鹼基對，使得蛋白質產物只剩下原本的一半，無法行使正常功能，達到阻止愛滋病毒感染的效果。若假如 2 個對偶基因中只有一個是 Δ32，另一個不是也沒效果，一定要 2 個都是 Δ32 才可以。目前已經有人利用此一原理，發展對抗愛滋病的基因療法。

然而，這是只考慮 CCR5 的狀況，有些款式的愛滋病毒即使沒有 CCR5，還可以利用另一個受器 CXCR4 入侵，也就是說，就算一個人的 CCR5 失去作用，也沒辦法 100% 對愛滋病免疫。（各位讀者覺得賀建奎是不知道，或是假裝忘記 CXCR4 呢？）

CRISPR 技術濫用，對自然拙劣的模仿

CCR5-Δ32 是天然存在的遺傳變異，賀建奎採取當今流行的 CRISPR-Cas9 改變基因序列，過程卻是「對自然拙劣的模仿」。CRISPR 基因改造技術，原理是人為設計一段序列，與基因組上的目標對應，導引 Cas9 蛋白質到達目標搞破壞，再讓細胞本身的修復機制把斷裂的 DNA 修理好⁴。

可用於基因編輯的方法，CRISPR 是其中一種。這些方法都可以切斷基因組的雙股 DNA，再直接修復成跟本來不太一樣（左下），或是插入給予的外源 DNA 序列（右下），達到改變 DNA 序列的目的。圖／取自 ref 4

CRISPR 基改自從 2012 年底問世以來已經改版多次，現在已更加方便與精準，不過大致上仍可以分為兩種策略。一種是在 Cas9 作用的同時，也給予一段 DNA 序列，讓目標序列被切斷以後，將人為給予的片段塞進基因組，這種基因改造較為精準，但是比較困難，成功機率較低。

而比較容易，成功機率較高的作法，則是直接破壞目標；這也是賀建奎選擇的方案。他把 Cas9 攻擊的目標設計在 Δ32 的位置，希望能人為製造 CCR5-Δ32。坦白說，我認為賀建奎好像搞不太通原理，不知道這樣實驗設計的意義是什麼？

即使是按照賀建奎「沒有 CCR5 就不會感染愛滋病」的設定，也只要把 CCR5 基因直接消滅即可，他可以把 Cas9 攻擊的位置，設計在基因編碼序列的前端，或是啟動子 (promoter) 上，降低基改 CCR5 製造出殘廢蛋白質的機率；也可以把攻擊位置擺在基因外面兩端，直接用外加的 CCR5-Δ32 換掉原本的 CCR5。

但是他的想法似乎是：天然存在的是 CCR5-Δ32，我就是要山寨一個一模一樣的出來！

圖中共有 5 個序列，最上面是一般的 CCR5，第二個是改版 CCR5-Δ32，兩者都是天然的存在。下面 3 個分別是賀建奎創造的 2 位基改嬰兒，露露與娜娜的基因。 圖／取自麻薩諸塞大學醫學院 Sean Ryder 的推特

實驗結果卻是失敗的。賀建奎選擇的方法，本來對序列的改造就不會那麼精準，而根據他自己公佈的結果（假如是真的），他創造了和 CCR5-Δ32 乍看很像，但是完全不一樣的多種突變。

正常的體染色體都是成雙成對，CCR5 基因在體染色體上，所以一個人應該會有 2 個 CCR5 基因。其中一位基因改造人露露，一個 CCR5 完全沒有改變，另一個對偶基因的中間少掉 15 個鹼基對，因此應該仍能製造蛋白質，只是中間少掉 5 個氨基酸。可以肯定，她的遺傳組合無法抵抗愛滋病毒，算是實驗失敗，然而，基因改造過但實驗失敗的胚胎，卻還是受孕並出生成為露露，一位真真實實的人類。

另一位基因改造人娜娜，他的 2 個 CCR5 都被改變，但改法卻不一樣。一個 CCR5 在中間少掉 4 個鹼基對，另一個卻多出 1 個，使得她不但沒有正常的 CCR5，還會製造 2 種新的突變蛋白質，影響未知。她可能對某些愛滋病毒免疫，但是如前所述，她仍無法抵抗所有愛滋病毒，還面臨著未知的遺傳風險。

現在回頭來看，「賀建奎的品格及科學能力都低下，是沽名釣譽的垃圾」指控是否名符其實呢？

賀建奎的紙老虎被戳穿後，報導就出現這種角度看起來比較陰險的照片。圖／取自 Nature 新聞〈First CRISPR babies: six questions that remain〉

如果你是科學家，知道這件事情的嚴重性，那你可能要比一般人更嚴厲譴責賀建奎的行為。引用《中國基因改造人，為什麼科學家應該堅決反對？》文中所說：

「社會大眾根本分不清楚什麼 DNA 還是基因改造，假如放任如賀建奎之流的野心家胡亂實驗，遲早要出大問題，到時候大眾對生物研究將充滿疑慮與恐懼，只會一概排斥與禁止，對科學發展造成很糟糕的影響」。

接下來讓我們來更仔細的了解什麼是 CRISPR ，以及繼續討論「改造基因預防愛滋，是否搞錯了些什麼？ 」吧！

• 下集：改造基因預防愛滋，是否搞錯了些什麼？——賀建奎基因編輯嬰兒事件（下）

延伸閱讀

• 替基因寫一本史記－基因：人類最親密的歷史
• 【倫理只拖科學後腿？】（北歐心科學臉書文章）
• 基因編輯嬰兒 — 所以 CCR5 到底長怎樣？
• 納粹「死亡天使」再現？令人傻眼的中國基因編輯嬰兒
• 【CRISPR baby 系列之一】露露和娜娜，願你們一定要平安又健康的長大
• 【CRISPR baby 系列之二】為什麼CCR5 基因是賀建奎眼裡的西施？
• 如何拿捏科研中的那把道德尺？談 CRISPR/Cas9 技術用於人體的適當性 ──《科學月刊》

參考文獻

1. An ‘epic scientific misadventure’: NIH head Francis Collins ponders fallout from CRISPR baby study
2. Human genome editing: ask whether, not how
3. HIV Resistant Mutation（本文作者雖然只是高中生，不過把 CCR5 基因與 AIDS 的關係整理的非常清楚）
4. The CRISPR tool kit for genome editing and beyond（類似的回顧論文很多，隨便選一篇最近的）

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

The post 為何基因改造人類很母湯？實驗設計還不如研究生——賀建奎基因編輯嬰兒事件（上） appeared first on PanSci 泛科學.