「有機生物電子材料」是什麼？
尤嘯華常跟學生說：「左手掌握分子，右手掌握奈米，就可以做很多事！」在中研院化學所尤嘯華副研究員的實驗室中，藉由模仿生物體結構，設計不同的有機導電高分子化合物。目前已合成許多仿生材料，將能因應不同領域的需求，開發出各種生物電子元件。
有機生物電子：「電子元件」結合「生物醫學」
「生物電子」技術不只存在於《攻殼機動隊》的草薙素子、《海賊王》的佛朗基體內，現今許多醫療發展，也在研究如何將電子元件植入生物體內，藉此了解神經退化疾病，或是篩選、純化癌細胞等等。 圖片來源／iStock
我們很常遇到的問題是，別人認為電子元件與生物體接觸的「介面材料」不重要，有些只專注於優秀的電子元件，但若沒有良好的接觸介面，遲早會有問題。
尤嘯華點出這個容易被忽略的問題，將電子元件放入生物體內時，大多只在意電子元件本身的功能，卻鮮少留意生物體的細胞是否會接受這個電子元件、是否會產生危險的異物反應。
生物體由有機分子組成，尤嘯華團隊開發的生物電子材料也由有機分子構成。在團隊的「有機智慧材料實驗室」中，開發出各種有機導電高分子化合物，可運用於生物醫學領域，做為人機裝置的介面材料——也就是「電子元件」與「生物體」接觸的那一層「薄膜」。不但有助電子元件完成任務，也提升電子元件與細胞接觸的相容性。
一般對「材料」的理解可能是：一塊石頭就是一塊石頭、一塊鋼鐵就是一塊鋼鐵。但「有機生物電子」所運用的「有機智慧材料」，取師於大自然中常見的含羞草，若用指尖給予含羞草壓力，植物細胞結構變化會帶動開闔反應。
記憶金屬、熱反應及光反應等智慧材料，就好比含羞草，若遇到環境中的觸發機制，會隨之產生響應式的分子結構變化。
尤嘯華仔細尋找著電腦中密密麻麻的資料夾，找出常用來向大家介紹的兩個有機生物電子研究：「仿生細胞薄膜」與「奈米晶片追蹤癌細胞轉移」。 攝影／張語辰
仿生細胞薄膜：讓電子元件與細胞順利互動
雖然生物體的中樞神經、腦細胞對「電流」訊號有反應，但若直接將電子元件植入體內，例如心臟血管支架或是矽晶片，可能會被細胞排斥、產生異物反應。因此，需要一個「模仿生物細胞結構」的「薄膜介面」，鋪設在植入生物體內的電子元件上，讓電子元件得以穩定地和生物細胞互動。
若將「目標細胞」比喻為「鎖」，則「仿生細胞薄膜」的分子結構就像一把「鑰匙」，要能與鎖的洞口相容，並開啟生物反應機制。
「仿生細胞薄膜」的原理，就是藉由了解細胞膜如何辨識體外的組織，來模仿細胞膜的成分與結構。
雖然過去的研究中，有些認為直接以「高分子」作為介面材料即可，但尤嘯華認為「有機導電高分子材料 (PEDOT) 」打造的「仿生細胞薄膜」是更好的選擇，因為本身可以導電傳輸訊號、又帶有模擬生物分子機制的特性，可以作為電子元件和細胞的黏著劑，或成為傳遞生物訊號的通道，也有助延長電子元件的壽命。
(1)細胞膜上的特定受器 (integrin) 會辨識「仿生細胞薄膜」上的特定胜肽 (peptide)，宛如鎖孔與鑰匙結合。(2)為了避免細胞非特異性的沾黏，「仿生細胞薄膜」還需加上模仿細胞膜的親水性結構。 資料來源／尤嘯華提供。圖說重製／王怡蓁、張語辰
奈米偵測晶片：追蹤癌細胞數量與特性
由於某些癌症不容易切片檢驗，例如腦癌或肺癌，因此將「奈米偵測晶片」放入抽血得到的血液中，可以偵測到從原生腫瘤或轉移性腫瘤脫離出來、透過循環系統轉移的癌細胞，更準確且更方便地取得癌症資訊。
「奈米偵測晶片」加上特別設計的有機奈米結構，可用來辨識血液中的癌細胞、計算數量變化、或抓取純化癌細胞，提供數據給醫生參考。
尤嘯華團隊研發的另一個仿生細胞薄膜應用，就是透過「奈米偵測晶片」抓取血液中的「循環癌細胞」，以利後續純化出癌細胞，分析其數量變化及基因資訊。 資料來源／尤嘯華提供 圖說重製／王怡蓁、張語辰。
這項技術主要是利用有機導電高分子的奈米結構，裝上硼酸分子的官能基團，會跟癌細胞抗體上醣尾端的寡醣產生鍵結，奈米偵測晶片就能把循環癌細胞抓取下來，並進一步純化細胞。
這能用來偵測前列腺癌的癌細胞 RNA 訊號變化，幫助醫生從血液中的資訊判斷哪個病人是前列腺癌的高危險群。另一個可能性，也有機會運用於孕檢，孕婦只需抽血檢查，就能透過「奈米偵測晶片」偵測胚胎中紅血球的特性。
這項從 2008 年左右開始與 UCLA 的曾憲榮教授合作進行的「奈米偵測晶片」研究，尚有一些挑戰待優化。首先，癌細胞的量非常稀少，如何抓到取出體外，這過程很困難；其次，要確保取出的癌細胞，在離開存活環境後的生物訊號不會變質。
「我希望跟合作夥伴可以有正向循環，而不是做好一個東西讓你直接用。」尤嘯華期待能與更多醫療和生物團隊合作、討論，優化材料和元件的設計。 圖說設計／王怡蓁、張語辰。
問：科幻電影有人體植入晶片的情節，這有可能嗎？
答：科幻電影其實是很有啟發性的，對科學家來說，沒有什麼事是不可能的。只要是可以幫助人們的技術，我都願意嘗試發展。
例如，最近我們實驗室有個技術，可能有機會應用於研究神經退化疾病。透過設計生物電子元件的官能基團分子結構，可以培養取出體外的「神經細胞」，並在體外給予電流刺激、培養神經細胞。當神經細胞長好後，可以再透過生物電子元件，將它放回生物體內，確保神經細胞不會被破壞。
透過會沾黏、不沾黏的導電高分子材料 (PEDOT) 介面設計，讓有些地方跟神經細胞產生鍵接，控制神經細胞在介面上產生格狀排列。 資料來源／尤嘯華提供。
問：為何會想把「電子元件」跟「生物體」結合？
答：台灣的強項是電子產業，但我想做些不一樣的事，我喜歡原創性、概念性的研究項目。
我在美國麻省理工學院有機化學博士班時，原本研究的是「化學偵測器」，後來對「生物偵測器」也產生興趣。這兩者的設計原理相近，但偵測的對象不同。化學偵測器用於偵測炸藥或是環境中的污染物，而生物偵測器用來偵測生物體內物質的改變，像是蛋白質、醣類或 DNA 的變化。這些生物電子的開發都相當有趣，有許多醫生或是電機專業的研究人員投入研發，卻缺乏更多「材料」的開發。
現在我們實驗室的成果是從 2004 年就開始研發的，當時單純只是想知道電子元件如何進入生物體內，是否能以「有機分子化合物」的材料來協助。例如，蛋白質的胺基酸都是一樣的醯胺鍵鏈結，但在分子結構中不同的地方裝上不同的官能基，會創造出各式各樣的用途。我們的研究目標不只著重於應用層面，也希望能開發出更多有機智慧材料。
問：研究過程中，遇到的困難？
答：
最大的挑戰是與不同領域的人溝通，還有找到願意理解不同領域語言的夥伴。
在有機生物電子元件的研究過程中，需要各種合作夥伴。在前端可能要有生物學家，而且是研究分子基理的專家，而應用端則需要醫生，這樣才能知道醫界的需求是什麼。剛開始還沒有研究成果時，很難說服其他領域的人合作，所以我試著到不同領域的研討會演講，主動尋找更多合作機會。
問：研發這些生物電子材料，都能派上用場嗎？
答：（思考了幾秒後說）我們實驗室已經研發出很多介面材料，但是到底有什麼可以真正拿來應用？從科學、到科技、到應用、再到產品，這個過程非常困難，而走上市場的這條路更是艱辛。
以我博士班的指導教授 Timothy M. Swager 為例，他應用先進的科學原理，花了十幾年研發，開發出偵測 TNT（三硝基甲苯）氣體的機器，現在已經應用於阿富汗及伊拉克戰區，用來偵測炸藥及詭雷 。這是我研究生涯中，最受到啟發的事。這也不能只靠一己之力，未來我希望可以跟更多團隊合作，開發出可以改變人類生活的應用。
就算開發了 100 個材料都沒用，但第 101 個可以進入市場、幫助到別人，那就很好了。
延伸閱讀
- 尤嘯華的個人網頁
- 【演講影片】有機生物電子─電子元件和生物醫學的的結合，講者：尤嘯華
- 奈米魔鬼氈晶片捕捉癌細胞
- Zunfu Ke*, Millicent Lin, Jie-Fu Chen, Jin-sil Choi, Yang Zhang, Anna Fong, An-Jou Liang, Shang-Fu Chen, Qingyu Li, Wenfeng Fang, Pingshan Zhang, Mitch A. Garcia, Tom Lee, Min Song, Hsing-An Lin, Haichao Zhao, Shyh-Chyang Luo, Shuang Hou*, Hsiao-hua Yu*, Hsian-Rong Tseng* Programming Thermoresponsiveness of NanoVelcro Substrates Enables Effective Purification of Circulating Tumor Cells in Lung Cancer Patients. ACS Nano 2015-01, 9(1), 62-70.
- Hou, S.; Zhao, H.; Zhao, L.; Shen, Q.; Wei, K. S.; Suh D. Y.; Nakao, A.; Xiong B.; Luo, S.-C.; Tseng, H.-R.; Yu, H.-h. Capture and stimulated release of circulating tumor cells on polymer grafted silicon nanostructures. Adv. Mater. 2013, 25, 1547. (Press coverage by National Cancer Institute, Nanowerk.com, Sciencedaily.con, Nikkan Kogyo Shimbun, Nihon Keizai Shimbun, Yahoo Japan News, etc. RIKEN Research “Highlight of the Month". Selected as inside cover for Advanced Materials)
- Bo Zhu, Shyh-Chyang Luo, Haichao Zhao, Hsing-An Lin, Jun Sekine, Aiko Nakao, Chi Chen, Yoshiro Yamashita, Hsiao-hua Yu* Large enhancement in neurite outgrowth on a cell membrane-mimicking conducting polymer. Nature Communications 2014-07, 5 , 4523.
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