說到浩鼎，你大概馬上會想到中研院院長翁啟惠和近日的事件，然而這件事某種程度已經上升到政治層面，對錯很難一概而論。不過，回歸浩鼎研發乳癌疫苗的這件事，檯面上的資料並不是太多，再加上「免疫療法」也是一個較新的概念，連帶降低大眾對事件本身的了解程度。如果可以，希望你能先放下是非對錯的判斷，來看看為什麼一支 OBI-822 乳癌疫苗能在台灣引起這麼大的風波。
從OBI-822乳癌疫苗開始……
浩鼎研發的 OBI-822 乳癌疫苗屬於癌症免疫療法中的主動式療法，透過施打疫苗訓練自身免疫系統辨識腫瘤細胞，進而摧毀癌細胞。這是近幾年才開始風行的療法，但什麼是主動式療法？癌症也能有疫苗嗎？免疫療法又是什麼？以下介紹幾個簡單的基本概念。
癌症疫苗
癌症疫苗可以分為預防型和治療型。當正常細胞受到病毒感染產生癌化後（如肝癌或子宮頸癌），施打預防型疫苗就可以預防這類病毒感染的癌症。治療型疫苗則是在癌症發生後，利用自身免疫系統的強化、或外加賦予的免疫能力進行治療。這類療法因為副作用較化療、放療少，近幾年成為醫界火紅的熱門話題，大部分會搭配化療等方式，作為預防癌症復發及轉移的治療方法。
免疫療法
殺手T細胞圍繞癌細胞。圖／NICHD@flickr
免疫療法因操作方式的不同可以分為被動與主動，被動療法是對免疫系統較差的病人，直接輸入治療用抗體，摧毀癌細胞、防止癌細胞轉移；主動療法則強調透過刺激免疫細胞等方式，「強化」病人本身的免疫力，讓免疫細胞自行消滅癌細胞。
癌細胞透過許多方法癱瘓人體的免疫系統，讓免疫細胞無法正常發揮檢查功能。過去學界大多針對「加強」免疫系統下手，成效卻沒有很好；近幾年醫界發現，部分免疫細胞無法正確發揮功能的原因，其實是因為癌細胞表面的特殊分子，讓免疫細胞「以為癌細胞是自己人」，因而不會發動攻擊。這個特殊分子可能有十多種，目前比較受人矚目的是 CTLA-4 和 PD-1，其中一種癌症免疫療法運作方式就是抑制這些特殊分子的作用、重新活化免疫細胞，讓免疫系統在腫瘤微環境中也能正常運作。
想進一步認識免疫療法，你可以看以下文章……
- [Investigator] 免疫治療專題：對於免疫治療的種類、原理有很詳盡的介紹。
- [泛科學] 癌症治療的最新進展–免疫檢查點療法：獲得唐獎的 CTLA-4 和 PD-1 就屬於免疫檢查點療法，也是目前討論度最高的免疫療法，到底它為什麼看起來這麼有希望？
OBI-822 乳癌疫苗怎麼運作？
Globo H 醣分子和 KLH 蛋白質結合的示意圖。圖／浩鼎生技網站
OBI-822 利用 Globo H 這種醣分子製作抗原，將 Globo H 連接在 KLH 蛋白質上，刺激身體中的免疫細胞對 Globo H 產生反應，進而攻擊腫瘤細胞。
為什麼是 Globo H？
Globo H
Globo H 是一種含有六個單醣的寡糖，1983 年由 Hakamori 教授自人體乳癌細胞 MCF-7 中發現的醣脂類，科學家發現，在乳癌、攝護腺癌等十多種癌症表面上，都存在大量 Globo H 醣類抗原，因此可以將這個醣分子當作辨別癌症的標的。
發明醣類合成法
浩鼎乳癌疫苗能夠成形，中研院院長翁啟惠發展的合成寡糖酵素法與自動化一鍋法功不可沒。雖然醣是生物體內重要成分之一，存在於大部分細胞表面，不過科學家對醣的了解非常有限，主要因為醣分子組合構造複雜、形成的聚合物性質也很不一樣。2014 年，翁啟惠發展出自動化一鍋法，科學家開始能用人工方式合成醣類，才讓 Globo H 的出現成為可能。
免疫療法不是萬能
目前免疫療法的療效還沒辦法以單一療法就治癒癌症，多數時候還是需要搭配其他療程治療，此外 OBI-822 這次的解盲結果也顯示，並非對所有病患都有效（有些只有 14%，有些則高達 75%），這可能是因為乳癌細胞的表現，會因病患不同而有巨大差異。換句話說，就算 OBI-822 成功上市，也並不代表所有乳癌病患都有救。但乳癌長年位居台灣女性罹癌首位，根據衛福部公布 2013 年的資料顯示，台灣罹患乳癌人數已經破萬，OBI-822 研發成功後，可能帶來的龐大商機還是不容小覷。
這篇文章也討論了免疫療法的極限……
- [醫藥新聞週刊] 免疫療法 不是萬能救星：免疫療法很有希望，但同樣的它也是非常新興的療法，會不會有什麼副作用？
浩鼎解盲成不成功 為什麼這麼重要？
新藥開發是一條漫長之路，一般來說，OBI-822 在全球市場還屬於臨床試驗二期的試驗藥物，但這次在台灣的解盲結果，如果順利達標，就能二期當三期用，把這個結果拿來申請藥證、在台灣搶先上市，如此一來也有助於 OBI-822 在其他國家申請上市，這是為什麼外界如此關注 OBI-822 解盲結果的可能原因之一。（浩鼎解盲後可能發展方向）
但浩鼎的解盲結果該怎麼解讀？解盲又是什麼？報告中提到「無惡化存活期（PFS）主要療效指標，未呈現統計學顯著意義」到底是什麼意思？以下簡單介紹與解盲報告相關的幾個概念，幫助大家解讀浩鼎的解盲結果：
雙盲？單盲？解盲？傻傻分不清楚
圖／取自Metacrock’s blog
藥物的臨床測試階段，為避免結果受到受測者本身預期效應的影響、或觀察者本身的主觀期望，研究會在醫師與病人皆不知情的情況下進行。病人被隨機編入實驗組或對照組，醫師則隨機的拿到安慰劑或真正的藥物，醫病兩方都不知道誰得到真正的藥物，這個做法稱為雙盲；假若只有病人不知情則稱為單盲。測驗最後，將結果開封分析數據的過程，就稱為解盲。
誰負責解盲？
由於這支乳癌疫苗是一個跨國、多醫學中心的研究（除了台灣之外，同步在美國、韓國、印度、香港等共 45 家醫學中心進行），因此浩鼎的解盲其實是外包給 e-trial 與晉加這兩家委託研究機構（CRO）進行，公司在日本的 e-trial 負責盲性編碼及管理，也就是分配哪些醫師與病人拿到安慰劑或新藥；晉加公司則負責資料處理分析、撰寫研究報告。更詳細的解盲流程可參考浩鼎官網。
結果分析
就浩鼎公布的解盲報告提到，「無惡化存活期（PFS）主要療效指標，未呈現統計學顯著意義」的意思是指 P 值沒有小於 0.05（一百次實驗中有 95 次得到同樣結果，只有 5 次結果不同），由於 P 值其實是一個人為界定的概念，統計學上顯著／不顯著和有沒有臨床意義，其實是兩回事，也因此才會出現浩鼎董事長張念慈說，統計雖未呈現達標，但結果仍具有許多臨床意義。
無惡化存活期（PFS）不適合用來評估癌症免疫療法的藥物效果？
就當初設定的目標而言，這次的解盲結果的確沒有達標。浩鼎董事長張念慈在解盲結果公布的記者會上曾提到，近期免疫療法臨床試驗，大多已經改用整體存活（overall survival, OS）做為評估指標，意味浩鼎在 2009 年（當時免疫療法還很新）設計的臨床試驗以無惡化存活期來評估，可能不夠精準。
無惡化存活期以腫瘤惡化或病患死亡作為評估指標，但近年學界發現，施行免疫療法的病患，需要時間產生抗體，因此若以 PFS 當作指標，很有可能在病患尚未產生抗體、病情卻惡化的情況下，判定藥效無效；此外，免疫療法可能引起的發炎反應，也會造成腫瘤大小改變，不利 PFS 數據呈現，若以整體存活率來評估，可能比較能看出藥效結果。更多詳細的結果分析可以參考網路部落格 Youth Immunity 這篇〈基礎科學為基石的生技產業-以浩鼎為例〉的文章。
由於檯面上資料不多，這次的結果到底是成功還失敗，可能得等到六月浩鼎公布解盲報告之後，才會比較明朗。
參考資料：
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